Chuyển hóa NAD+ và bệnh tim mạch: Cơ chế và chiến lược điều trị
人体中的单一分子能否成为心脏健康的关键驱动因素？烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）正迅速成为科学研究的主要焦点。作为能量代谢的核心参与者，NAD+不仅维持血管弹性和心肌活力，还通过多种机制影响心血管健康，包括调节氧化还原平衡、炎症、自噬和线粒体功能。在心血管疾病（CVD）已成为全球主要死亡原因之一的当下，NAD+的重要性正日益得到科学证据的支持。
图1. NAD+代谢与心血管疾病的治疗策略
NAD+稳态通过多种途径的合成、消耗和再生来维持。这些过程受特定的NAD+消耗酶、生物合成酶和氧化还原反应的调控。
生物体内的NAD+生物合成受三条主要途径调控：de novo 生物合成途径、Preiss–Handler途径和补救途径。补救途径是主要途径，回收NAD+消耗的副产物烟酰胺（NAM）。在该途径中，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）将NAM转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），随后由烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（NMNAT）转化为NAD+。心脏等代谢活跃的器官高度依赖此途径。在Preiss–Handler途径中，烟酸（NA）由烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）转化为烟酸单核苷酸（NAMN），随后转化为NAD+。肝脏和肾脏是利用该途径的主要器官，而其在心脏中的贡献相对有限。在de novo 合成途径中，色氨酸（Trp）通过犬尿氨酸途径转化为喹啉酸（QA），最终转化为NAD+。该途径对心脏中NAD+的产生贡献极小。
NAD+的消耗通过氧化还原反应和NAD+依赖性酶发生：
图2. NAD+代谢途径
图3. NAD+与血管健康的关系
心脏是人体代谢最活跃的器官之一，线粒体功能障碍是心力衰竭的标志。NAD+缺乏通过以下机制加剧氧化应激，导致内皮氧化损伤并促进动脉粥样硬化斑块形成：
CD38介导的NAD+耗竭：在衰老或代谢紊乱期间，CD38在巨噬细胞和内皮细胞中高表达，促进促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的释放，同时抑制SIRT1的抗炎作用。
SIRT1和SIRT6的抗炎途径：SIRT1通过去乙酰化NF-κB抑制炎症信号，而SIRT6调节葡萄糖代谢和基因组稳定性。这些途径的功能障碍加速血管疾病进展。
SIRT1–FOXO途径：NAD+激活SIRT1以促进自噬相关基因（如Atg7）的表达，从而维持内皮细胞稳态。
NAM诱导的自噬抑制：过量的NAM抑制SIRT1，增加Atg7乙酰化，并阻断自噬体形成。
Hình 4. Các liệu pháp bổ sung NAD+ và tác động của chúng đối với bệnh tim mạch
图1. NAD+代谢与心血管疾病的治疗策略
一、NAD+代谢途径
NAD+稳态通过多种途径的合成、消耗和再生来维持。这些过程受特定的NAD+消耗酶、生物合成酶和氧化还原反应的调控。
生物体内的NAD+生物合成受三条主要途径调控：de novo 生物合成途径、Preiss–Handler途径和补救途径。补救途径是主要途径，回收NAD+消耗的副产物烟酰胺（NAM）。在该途径中，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）将NAM转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），随后由烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（NMNAT）转化为NAD+。心脏等代谢活跃的器官高度依赖此途径。在Preiss–Handler途径中，烟酸（NA）由烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）转化为烟酸单核苷酸（NAMN），随后转化为NAD+。肝脏和肾脏是利用该途径的主要器官，而其在心脏中的贡献相对有限。在de novo 合成途径中，色氨酸（Trp）通过犬尿氨酸途径转化为喹啉酸（QA），最终转化为NAD+。该途径对心脏中NAD+的产生贡献极小。
NAD+的消耗通过氧化还原反应和NAD+依赖性酶发生：
在氧化还原反应中，NAD+在糖酵解和线粒体呼吸过程中被还原为NADH。NAD+/NADH氧化还原比直接影响代谢途径的活性。
NAD+作为多种酶的共底物，包括聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）、去乙酰化酶（sirtuins）、CD38/CD157和SARM1。这些酶利用NAD+调节多种生物过程。去乙酰化酶家族（SIRT1–7）参与去乙酰化，并调节线粒体功能、应激反应和衰老。PARPs在DNA修复过程中消耗大量NAD+，其过度激活可导致NAD+耗竭。CD38/CD157水解NAD+产生环状ADP-核糖（cADPR）和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）；其过度表达与衰老和炎症相关。
图2. NAD+代谢途径
二、NAD+缺乏与心血管疾病相关的机制
NAD+在维持血管健康中发挥多重作用。一方面，NAD+水平降低会损害线粒体功能和自噬，导致受损线粒体、凋亡细胞和受损DNA的积累。另一方面，NAD+缺乏会增强炎症反应、氧化应激和蛋白质乙酰化，从而减少血流量并抑制内皮细胞迁移和脂质稳态。这些因素共同进一步加剧了心血管疾病（CVD）的流行。
图3. NAD+与血管健康的关系
1. 氧化应激与线粒体功能障碍
心脏是人体代谢最活跃的器官之一，线粒体功能障碍是心力衰竭的标志。NAD+缺乏通过以下机制加剧氧化应激，导致内皮氧化损伤并促进动脉粥样硬化斑块形成：
抑制SIRT3活性：SIRT3是线粒体蛋白（如SOD2和IDH2）的NAD+依赖性去乙酰化酶。SIRT3活性降低会降低活性氧（ROS）清除能力。
NAD+/NADH比例失衡：在慢性应激或缺血–再灌注损伤下，线粒体复合物I功能受损导致NADH积累，抑制脂肪酸氧化和丙酮酸脱氢酶活性，从而加重能量危机。
2. 炎症反应
慢性低度炎症是动脉粥样硬化、高血压及相关疾病的病理基础。NAD+通过以下机制调节炎症：CD38介导的NAD+耗竭：在衰老或代谢紊乱期间，CD38在巨噬细胞和内皮细胞中高表达，促进促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的释放，同时抑制SIRT1的抗炎作用。
SIRT1和SIRT6的抗炎途径：SIRT1通过去乙酰化NF-κB抑制炎症信号，而SIRT6调节葡萄糖代谢和基因组稳定性。这些途径的功能障碍加速血管疾病进展。
3. 自噬受损
自噬对于清除受损细胞器和蛋白质至关重要，其功能障碍与心肌肥大和血管硬化密切相关：SIRT1–FOXO途径：NAD+激活SIRT1以促进自噬相关基因（如Atg7）的表达，从而维持内皮细胞稳态。
NAM诱导的自噬抑制：过量的NAM抑制SIRT1，增加Atg7乙酰化，并阻断自噬体形成。
4. PARP和CD38的过度激活
Trong tổn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu hoặc bệnh cơ tim do tiểu đường, tổn thương DNA và stress oxy hóa dẫn đến hoạt hóa PARP1 quá mức, tiêu thụ lượng lớn NAD+. Điều này ức chế quá trình đường phân và hô hấp ty thể, đồng thời đẩy nhanh quá trình chết tế bào. Sự biểu hiện quá mức của CD38 càng làm trầm trọng thêm sự suy giảm NAD+, tạo ra một vòng luẩn quẩn.III. Chiến lược điều trị bổ sung NAD+
Một số chiến lược có thể làm tăng mức NAD+, bao gồm bổ sung tiền chất NAD+ và ức chế các enzyme tiêu thụ NAD+. Các nghiên cứu cho thấy các chiến lược kết hợp có thể mang lại kết quả tim mạch tốt hơn. Trong xơ vữa động mạch, mức NAD+ tăng cao làm giảm viêm mãn tính và giảm cholesterol LDL. NAD+ cũng tăng cường chức năng nội mô và giãn mạch. Trong bệnh động mạch vành, mức NAD+ tăng cải thiện autophagy và chức năng ty thể đồng thời giảm sản xuất ROS, viêm và hoại tử mô.
Hình 4. Các liệu pháp bổ sung NAD+ và tác động của chúng đối với bệnh tim mạch
1. Bổ sung tiền chất NAD+
Các tiền chất NAD+ tham gia trực tiếp hoặc gián tiếp vào quá trình sinh tổng hợp NAD+ thông qua các con đường chuyển hóa khác nhau và đại diện cho chiến lược can thiệp được nghiên cứu rộng rãi nhất. Bổ sung qua chế độ ăn các tiền chất NAD+—như tryptophan, NA, NAM, nicotinamide riboside (NR) và NMN—làm tăng hiệu quả mức NAD+ ở cả động vật và con người.2. Ức chế các enzyme tiêu thụ NAD+
Ức chế sự hoạt hóa quá mức của các enzyme tiêu thụ NAD+ làm giảm sự suy giảm NAD+ không cần thiết và đặc biệt có lợi trong các bệnh liên quan đến stress oxy hóa hoặc tổn thương DNA.
|
| Bổ sung NAD+ | Thời lượng | Số lượng học viên | Cỡ mẫu | Kết quả | Mã thử nghiệm |
| NMN | 60 ngày | Người lớn khỏe mạnh từ 40–65 tuổi | 66 | Thay đổi nồng độ NAD+/NADH trong huyết thanh và huyết áp | NCT04228640 |
| NMN | 28 ngày | Tình nguyện viên khỏe mạnh từ 30–60 tuổi | 20 | Thay đổi huyết áp động mạch, nhịp tim và lipid máu | NCT04862338 |
| NR | 6 tuần | Người trưởng thành trung niên khỏe mạnh | 30 | Thay đổi huyết áp | NCT02921659 |
| NR | 6 tuần | Bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp | 49 | Thay đổi huyết áp tâm thu và độ cứng động mạch | NCT04112043 |
| NR | 3 tháng | Bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính từ trung bình đến nặng | 118 | Thay đổi độ cứng động mạch chủ và huyết áp động mạch | NCT04040959 |
| NAM | 48 tháng | Phụ nữ bị tiền sản giật khởi phát sớm | 25 | Thay đổi huyết áp trung bình | NCT03419364 |
