Chuyển hóa NAD+ và bệnh tim mạch: Cơ chế và chiến lược điều trị
Liệu một phân tử đơn lẻ trong cơ thể người có thể trở thành yếu tố then chốt thúc đẩy sức khỏe tim mạch không? Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) đang nhanh chóng trở thành trọng tâm chính của nghiên cứu khoa học. Là thành phần cốt lõi trong chuyển hóa năng lượng, NAD+ không chỉ duy trì độ đàn hồi mạch máu và sức sống cơ tim, mà còn ảnh hưởng đến sức khỏe tim mạch thông qua nhiều cơ chế, bao gồm điều hòa cân bằng oxy hóa khử, viêm, tự thực bào và chức năng ty thể. Trong bối cảnh bệnh tim mạch (CVD) đã trở thành một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, tầm quan trọng của NAD+ ngày càng được các bằng chứng khoa học củng cố.
Hình 1. Chuyển hóa NAD+ và các chiến lược điều trị trong bệnh tim mạch
Cân bằng nội môi NAD+ được duy trì thông qua tổng hợp, tiêu thụ và tái tạo qua nhiều con đường khác nhau. Các quá trình này được điều chỉnh bởi các enzyme tiêu thụ NAD+ đặc hiệu, enzyme tổng hợp sinh học và các phản ứng oxi hóa khử.
Quá trình tổng hợp NAD+ trong sinh vật được điều chỉnh bởi ba con đường chính: từ đầu biosynthesis pathway, the Preiss–Handler pathway, and the salvage pathway. The salvage pathway is the primary route, recycling nicotinamide (NAM), a byproduct of NAD+ consumption. In this pathway, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) converts NAM into nicotinamide mononucleotide (NMN), which is then converted into NAD+ by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Metabolically active organs such as the heart rely heavily on this pathway. In the Preiss–Handler pathway, nicotinic acid (NA) is converted into nicotinic acid mononucleotide (NAMN) by nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT), and subsequently into NAD+. The liver and kidneys are the primary organs utilizing this pathway, while its contribution in the heart is relatively limited. In the từ đầu con đường tổng hợp, tryptophan (Trp), được chuyển hóa thành axit quinolinic (QA) qua con đường kynurenine và cuối cùng thành NAD+. Con đường này đóng góp rất ít vào sản xuất NAD+ trong tim.
Việc tiêu thụ NAD+ diễn ra thông qua các phản ứng oxi hóa khử và các enzyme phụ thuộc NAD+:
Hình 2. Các con đường chuyển hóa NAD+
Hình 3. Mối quan hệ giữa NAD+ và sức khỏe mạch máu
Tim là một trong những cơ quan hoạt động chuyển hóa mạnh nhất trong cơ thể người, và rối loạn chức năng ty thể là dấu hiệu đặc trưng của suy tim. Thiếu hụt NAD+ làm trầm trọng thêm stress oxy hóa thông qua các cơ chế sau, gây tổn thương oxy hóa nội mô và thúc đẩy hình thành mảng bám xơ vữa:
Suy giảm NAD+ do CD38 trung gian: During aging or metabolic disorders, CD38 is highly expressed in macrophages and endothelial cells, promoting the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) while suppressing the anti-inflammatory effects of SIRT1.
Các con đường chống viêm của SIRT1 và SIRT6: SIRT1 suppresses inflammatory signaling by deacetylating NF-κB, while SIRT6 regulates glucose metabolism and genomic stability. Dysfunction of these pathways accelerates vascular disease progression.
SIRT1–FOXO pathway: NAD+ kích hoạt SIRT1 để thúc đẩy biểu hiện các gen liên quan đến tự thực bào (như Atg7), từ đó duy trì cân bằng nội môi tế bào nội mô.
Ức chế tự thực do NAM gây ra: NAM dư thừa ức chế SIRT1, tăng acetyl hóa Atg7 và ngăn chặn sự hình thành autophagosome.
Hình 4. Liệu pháp bổ sung NAD+ và tác động của chúng đối với bệnh tim mạch
Hình 1. Chuyển hóa NAD+ và các chiến lược điều trị trong bệnh tim mạch
I. Các con đường chuyển hóa NAD+
Cân bằng nội môi NAD+ được duy trì thông qua tổng hợp, tiêu thụ và tái tạo qua nhiều con đường khác nhau. Các quá trình này được điều chỉnh bởi các enzyme tiêu thụ NAD+ đặc hiệu, enzyme tổng hợp sinh học và các phản ứng oxi hóa khử.
Quá trình tổng hợp NAD+ trong sinh vật được điều chỉnh bởi ba con đường chính: từ đầu biosynthesis pathway, the Preiss–Handler pathway, and the salvage pathway. The salvage pathway is the primary route, recycling nicotinamide (NAM), a byproduct of NAD+ consumption. In this pathway, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) converts NAM into nicotinamide mononucleotide (NMN), which is then converted into NAD+ by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Metabolically active organs such as the heart rely heavily on this pathway. In the Preiss–Handler pathway, nicotinic acid (NA) is converted into nicotinic acid mononucleotide (NAMN) by nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT), and subsequently into NAD+. The liver and kidneys are the primary organs utilizing this pathway, while its contribution in the heart is relatively limited. In the từ đầu con đường tổng hợp, tryptophan (Trp), được chuyển hóa thành axit quinolinic (QA) qua con đường kynurenine và cuối cùng thành NAD+. Con đường này đóng góp rất ít vào sản xuất NAD+ trong tim.
Việc tiêu thụ NAD+ diễn ra thông qua các phản ứng oxi hóa khử và các enzyme phụ thuộc NAD+:
Trong các phản ứng oxi hóa khử, NAD+ được khử thành NADH trong quá trình phân giải đường huyết và hô hấp ty thể. Tỷ lệ oxi hóa khử NAD+/NADH ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động của các con đường chuyển hóa.
NAD+ serves as a co-substrate for various enzymes, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs), sirtuins, CD38/CD157, and SARM1. These enzymes use NAD+ to regulate diverse biological processes. The sirtuin family (SIRT1–7) is involved in deacetylation and regulates mitochondrial function, stress responses, and aging. PARPs consume large amounts of NAD+ during DNA repair, and their overactivation can lead to NAD+ depletion. CD38/CD157 hydrolyze NAD+ to produce cyclic ADP-ribose (cADPR) and nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP); their overexpression is associated with aging and inflammation.
Hình 2. Các con đường chuyển hóa NAD+
II. Các cơ chế liên kết thiếu hụt NAD+ với bệnh tim mạch
NAD+ đóng nhiều vai trò trong việc duy trì sức khỏe mạch máu. Một mặt, mức NAD+ giảm làm suy giảm chức năng ty thể và tự thực bào, dẫn đến tích tụ ty thể bị tổn thương, tế bào apoptosis và DNA bị tổn thương. Mặt khác, thiếu NAD+ làm tăng phản ứng viêm, stress oxy hóa và acetyl hóa protein, từ đó giảm lưu lượng máu và ức chế di chuyển tế bào nội mô cũng như cân bằng lipid. Cùng nhau, các yếu tố này càng làm trầm trọng thêm tỷ lệ mắc bệnh tim mạch (CVD).
Hình 3. Mối quan hệ giữa NAD+ và sức khỏe mạch máu
1. Stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể
Tim là một trong những cơ quan hoạt động chuyển hóa mạnh nhất trong cơ thể người, và rối loạn chức năng ty thể là dấu hiệu đặc trưng của suy tim. Thiếu hụt NAD+ làm trầm trọng thêm stress oxy hóa thông qua các cơ chế sau, gây tổn thương oxy hóa nội mô và thúc đẩy hình thành mảng bám xơ vữa:
Ức chế hoạt động SIRT3: SIRT3 là một deacetylase phụ thuộc NAD+ của các protein ty thể (như SOD2 và IDH2). Hoạt động SIRT3 giảm làm giảm khả năng thu gom các loại oxy phản ứng (ROS).
Sự mất cân bằng tỷ lệ NAD+/NADH: Under chronic stress or ischemia–reperfusion injury, impaired mitochondrial complex I function leads to NADH accumulation, inhibiting fatty acid oxidation and pyruvate dehydrogenase activity, thereby worsening the energy crisis.
2. Phản ứng viêm
Viêm mạn tính mức độ thấp là nguyên nhân bệnh lý của xơ vữa động mạch, tăng huyết áp và các bệnh liên quan. NAD+ điều chỉnh viêm thông qua các cơ chế sau:Suy giảm NAD+ do CD38 trung gian: During aging or metabolic disorders, CD38 is highly expressed in macrophages and endothelial cells, promoting the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) while suppressing the anti-inflammatory effects of SIRT1.
Các con đường chống viêm của SIRT1 và SIRT6: SIRT1 suppresses inflammatory signaling by deacetylating NF-κB, while SIRT6 regulates glucose metabolism and genomic stability. Dysfunction of these pathways accelerates vascular disease progression.
3. Tự thực bị suy giảm
Tự thực là yếu tố thiết yếu để loại bỏ các bào quan và protein bị tổn thương, và sự rối loạn chức năng của nó liên quan chặt chẽ đến phì đại cơ tim và sự cứng cơ:SIRT1–FOXO pathway: NAD+ kích hoạt SIRT1 để thúc đẩy biểu hiện các gen liên quan đến tự thực bào (như Atg7), từ đó duy trì cân bằng nội môi tế bào nội mô.
Ức chế tự thực do NAM gây ra: NAM dư thừa ức chế SIRT1, tăng acetyl hóa Atg7 và ngăn chặn sự hình thành autophagosome.
4. Kích hoạt quá mức PARP và CD38
In ischemia–reperfusion injury or diabetic cardiomyopathy, DNA damage and oxidative stress lead to excessive PARP1 activation, consuming large amounts of NAD+. This suppresses glycolysis and mitochondrial respiration and accelerates cell death. Overexpression of CD38 further aggravates NAD+ depletion, creating a vicious cycle.III. Chiến lược điều trị bổ sung NAD+
Nhiều chiến lược có thể tăng mức NAD+, bao gồm bổ sung tiền chất NAD+ và ức chế các enzyme tiêu thụ NAD+. Các nghiên cứu cho thấy các chiến lược kết hợp có thể mang lại kết quả tim mạch tốt hơn. Trong bệnh xơ vữa động mạch, mức NAD+ cao giúp giảm viêm mãn tính và giảm cholesterol LDL. NAD+ cũng tăng cường chức năng nội mô và giãn mạch. Trong bệnh động mạch vành, mức NAD+ tăng giúp cải thiện tự thực và chức năng ty thể, đồng thời giảm sản xuất ROS, viêm và hoại tử mô.
Hình 4. Liệu pháp bổ sung NAD+ và tác động của chúng đối với bệnh tim mạch
1. Bổ sung tiền chất NAD+
NAD+ precursors directly or indirectly participate in NAD+ biosynthesis through different metabolic pathways and represent the most extensively studied intervention strategy. Dietary supplementation with NAD+ precursors—such as tryptophan, NA, NAM, nicotinamide riboside (NR), and NMN—effectively increases NAD+ levels in both animals and humans.2. Ức chế các enzyme tiêu thụ NAD+
Ức chế sự kích hoạt quá mức của các enzyme tiêu thụ NAD+ giúp giảm sự suy giảm NAD+ không cần thiết và đặc biệt có lợi trong các bệnh liên quan đến stress oxy hóa hoặc tổn thương DNA.
|
| Bổ sung NAD+ | Thời gian hoạt động | Các thành viên tham gia | Kích thước mẫu | Kết quả | ID phiên tòa |
| NMN | 60 ngày | Healthy adults aged 40–65 | 66 | Thay đổi mức NAD+/NADH trong huyết thanh và huyết áp | NCT04228640 |
| NMN | 28 ngày | Healthy volunteers aged 30–60 | 20 | Thay đổi huyết áp động mạch, nhịp tim và lipid máu | NCT04862338 |
| NR | 6 tuần | Người trung niên khỏe mạnh | 30 | Thay đổi huyết áp | NCT02921659 |
| NR | 6 tuần | Bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp | 49 | Thay đổi huyết áp tâm thu và cứng động mạch | NCT04112043 |
| NR | 3 tháng | Bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính từ mức trung bình đến nặng | 118 | Thay đổi độ cứng động mạch chủ và huyết áp động mạch | NCT04040959 |
| NAM | 48 tháng | Phụ nữ bị tiền sản giật khởi phát sớm | 25 | Thay đổi huyết áp trung bình | NCT03419364 |
