Coenzyme NAD+ có thể tăng cường miễn dịch khối u! Bình luận chuyên gia từ Viện Hàn lâm Khoa học Trung Quốc

Vào ngày 10 tháng 8 năm 2021, các nhà nghiên cứu từ Đại học Khoa học và Công nghệ Thượng Hải đã công bố một bài báo có tựa đề NAD+ tăng cường chức năng tiêu diệt khối u bằng cách giải cứu phiên mã NAMPT do TUBBY gây lỗi trong các tế bào T xâm nhập khối u trong các báo cáo tế bào, cho thấy NAD+ được bổ sung trong liệu pháp CAR-T và liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, nó có thể cải thiện hoạt động chống khối u của T.

Hiện tại, tiền chất bổ sung của NAD+, như một sản phẩm dinh dưỡng, đã được xác minh về an toàn tiêu dùng của con người. Thành tựu này cung cấp một phương pháp mới đơn giản và khả thi để cải thiện hoạt động chống khối u của tế bào T.

Các liệu pháp miễn dịch ung thư bao gồm việc chuyển giao các tế bào lympho xâm nhập khối u tự nhiên (TILs) và tế bào T biến đổi gen, cũng như sử dụng chặn điểm kiểm soát miễn dịch (ICB) để tăng cường chức năng tế bào T, đã nổi lên như những phương pháp đầy hứa hẹn để đạt được phản ứng lâm sàng bền vững cho các loại ung thư vốn không kháng điều trị (Lee et al., 2015; Rosenberg và Restifo, 2015; Sharma và Allison, 2015). Mặc dù liệu pháp miễn dịch đã được sử dụng thành công trong phòng khám, số lượng bệnh nhân hưởng lợi từ chúng vẫn còn hạn chế (Fradet et al., 2019; Newick và cộng sự, 2017). Ức chế miễn dịch liên quan đến vi môi trường khối u (TME) đã trở thành nguyên nhân chính dẫn đến đáp ứng thấp và/hoặc không đáp ứng với cả hai liệu pháp miễn dịch (Ninomiya et al., 2015; Schoenfeld và Hellmann, 2020). Do đó, nỗ lực nghiên cứu và khắc phục các hạn chế liên quan đến TME trong liệu pháp miễn dịch là vô cùng cấp thiết.

Việc tế bào miễn dịch và tế bào ung thư chia sẻ nhiều con đường chuyển hóa cơ bản cho thấy một cuộc cạnh tranh không thể hòa giải về dinh dưỡng trong TME (Andrejeva và Rathmell, 2017; Chang và cộng sự, 2015). Trong quá trình tăng sinh không kiểm soát, tế bào ung thư chiếm đoạt các con đường thay thế để tạo ra chất chuyển hóa nhanh hơn (Vander Heiden et al., 2009). Do đó, sự cạn kiệt dinh dưỡng, thiếu oxy, độ axit và sự hình thành các chất chuyển hóa có thể độc trong TME có thể cản trở liệu pháp miễn dịch thành công (Weinberg et al., 2010). Thật vậy, TIL thường trải qua căng thẳng ty thể trong các khối u đang phát triển và trở nên kiệt sức (Scharping et al., 2016). Thú vị là, nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra rằng những thay đổi chuyển hóa trong TME có thể tái định hình sự biệt hóa và hoạt động chức năng của tế bào T (Bailis và cộng sự, 2019; Chang và cộng sự, 2013; Peng và cộng sự, 2016). Tất cả những bằng chứng này đã truyền cảm hứng cho chúng tôi giả thuyết rằng quá trình tái lập trình chuyển hóa ở tế bào T có thể cứu chúng khỏi môi trường chuyển hóa căng thẳng, từ đó làm sống lại hoạt động chống khối u của chúng (Buck và cộng sự, 2016; Zhang và cộng sự, 2017).

Trong nghiên cứu hiện tại, bằng cách tích hợp cả sàng lọc di truyền và hóa học, chúng tôi xác định rằng NAMPT, một gen chủ chốt tham gia sinh tổng hợp NAD+, là thiết yếu cho sự kích hoạt tế bào T. Ức chế NAMPT dẫn đến sự suy giảm NAD+ mạnh mẽ ở tế bào T, từ đó làm gián đoạn điều hòa đường phân và chức năng ty thể, ngăn chặn tổng hợp ATP, và làm giảm chuỗi tín hiệu tiếp theo của thụ thể tế bào T (TCR). Dựa trên quan sát rằng TILs có mức biểu hiện NAD+ và NAMPT tương đối thấp hơn so với tế bào T từ tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) ở bệnh nhân ung thư buồng trứng, chúng tôi đã tiến hành sàng lọc di truyền trên tế bào T và xác định rằng Tubby (TUB) là một yếu tố phiên mã cho NAMPT. Cuối cùng, chúng tôi áp dụng kiến thức cơ bản này vào phòng khám (tiền) và cho thấy bằng chứng rất mạnh mẽ rằng bổ sung NAD+ cải thiện đáng kể hoạt động tiêu diệt khối u cả trong liệu pháp tế bào CAR-T chuyển giao nhận nuôi và liệu pháp chặn điểm kiểm soát miễn dịch, cho thấy tiềm năng đầy hứa hẹn của chúng trong việc nhắm vào chuyển hóa NAD+ để điều trị ung thư tốt hơn.

1. NAD+ điều chỉnh hoạt hóa tế bào T bằng cách ảnh hưởng đến chuyển hóa năng lượng

Sau khi kích thích kháng nguyên, tế bào T trải qua quá trình tái lập trình chuyển hóa, từ quá trình oxy hóa ty thể đến phân giải đường huyết như nguồn chính của ATP. Đồng thời duy trì đủ chức năng ty thể để hỗ trợ sự tăng sinh tế bào và chức năng hiệu ứng. Vì NAD+ là coenzyme chính cho oxi hóa khử, các nhà nghiên cứu đã xác minh tác động của NAD+ lên mức độ chuyển hóa ở tế bào T thông qua các thí nghiệm như phổ khối chuyển hóa và ghi nhãn đồng vị. Kết quả của các thí nghiệm in vitro cho thấy thiếu NAD+ sẽ làm giảm đáng kể mức độ glycolysis, chu trình TCA và chuyển hóa chuỗi vận chuyển electron ở tế bào T. Thông qua thí nghiệm bổ sung ATP, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc thiếu NAD+ chủ yếu ức chế sản xuất ATP trong tế bào T, từ đó giảm mức độ hoạt hóa tế bào T.

2. Con đường tổng hợp cứu vớt NAD+ được điều chỉnh bởi NAMPT là thiết yếu cho việc kích hoạt tế bào T

Quá trình tái lập trình chuyển hóa điều chỉnh sự kích hoạt và biệt hóa của các tế bào miễn dịch. Việc nhắm vào chuyển hóa tế bào T tạo cơ hội điều chỉnh phản ứng miễn dịch theo cách tế bào. Các tế bào miễn dịch trong môi trường vi mô khối u, mức độ trao đổi chất của chính chúng cũng sẽ bị ảnh hưởng tương ứng. Các nhà nghiên cứu trong bài viết này đã khám phá vai trò quan trọng của NAMPT trong việc kích hoạt tế bào T thông qua sàng lọc sgRNA toàn bộ bộ gen và các thí nghiệm sàng lọc chất ức chế phân tử nhỏ liên quan đến chuyển hóa. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) là một coenzyme cho phản ứng oxi hóa khử và có thể được tổng hợp thông qua con đường thu hồi, con đường tổng hợp de novo và con đường Preiss-Handler. Enzyme chuyển hóa NAMPT chủ yếu tham gia vào con đường tổng hợp cứu vãn NAD+. Phân tích các mẫu khối u lâm sàng cho thấy ở tế bào T xâm nhập khối u, mức NAD+ và NAMPT của chúng thấp hơn các tế bào T khác. Các nhà nghiên cứu suy đoán rằng mức NAD+ có thể là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động chống khối u của tế bào T xâm nhập khối u.

3. Bổ sung NAD+ để tăng cường hoạt tính chống khối u của tế bào T

Liệu pháp miễn dịch là một nghiên cứu khám phá trong điều trị ung thư, nhưng vấn đề chính là chiến lược điều trị tốt nhất và hiệu quả của liệu pháp miễn dịch trong toàn bộ dân số. Các nhà nghiên cứu muốn nghiên cứu liệu việc tăng cường khả năng kích hoạt tế bào T bằng cách bổ sung mức NAD+ có thể nâng cao hiệu quả của liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào T hay không. Đồng thời, trong mô hình liệu pháp CAR-T chống CD19 và liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch chống PD-1, đã xác minh rằng bổ sung NAD+ làm tăng đáng kể hiệu quả tiêu diệt khối u của tế bào T. Các nhà nghiên cứu phát hiện rằng trong mô hình điều trị CAR-T chống CD19, gần như tất cả chuột trong nhóm điều trị CAR-T bổ sung NAD+ đều đạt được khả năng loại bỏ khối u, trong khi nhóm điều trị CAR-T không dùng NAD+ chỉ bổ sung khoảng 20% chuột đạt được khả năng loại bỏ khối u. Phù hợp với điều này, trong mô hình điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch chống PD-1, khối u B16F10 tương đối chịu với điều trị chống PD-1, và tác dụng ức chế không đáng kể. Tuy nhiên, sự phát triển của khối u B16F10 trong nhóm điều trị chống PD-1 và NAD+ có thể bị ức chế đáng kể. Dựa trên điều này, bổ sung NAD+ có thể tăng cường hiệu quả chống khối u của liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào T.

4. Cách bổ sung NAD+

Phân tử NAD+ có kích thước lớn và không thể được cơ thể con người hấp thụ và sử dụng trực tiếp. NAD+ được nuốt trực tiếp qua đường miệng chủ yếu được thủy phân bởi các tế bào viền bàn chải trong ruột non. Về mặt tư duy, thực sự có một cách khác để bổ sung NAD+, đó là tìm cách bổ sung một chất nhất định để nó có thể tự tổng hợp NAD+ trong cơ thể con người. Có ba cách tổng hợp NAD+ trong cơ thể người: con đường Preiss-Handler, con đường tổng hợp de novo và con đường tổng hợp cứu hộ. Mặc dù ba cách này có thể tổng hợp NAD+, nhưng cũng có sự phân biệt chính và phụ. Trong số đó, NAD+ được tạo ra bởi hai con đường tổng hợp đầu tiên chỉ chiếm khoảng 15% tổng số NAD+ ở người, và 85% còn lại được thực hiện thông qua tổng hợp điều trị. Nói cách khác, con đường tổng hợp thu hồi là chìa khóa để cơ thể con người bổ sung NAD+.

Trong số các tiền chất của NAD+, nicotinamide (NAM), NMN và nicotinamide ribose (NR) đều tổng hợp NAD+ thông qua con đường tổng hợp thu hồi, vì vậy ba chất này đã trở thành lựa chọn của cơ thể để bổ sung NAD+.

Mặc dù NR không có tác dụng phụ, nhưng trong quá trình tổng hợp NAD+, phần lớn nó không được chuyển trực tiếp thành NMN, mà cần được tiêu hóa thành NAM trước, sau đó tham gia vào quá trình tổng hợp NMN, vốn vẫn không thể thoát khỏi giới hạn của các enzyme giới hạn tốc độ. Do đó, khả năng bổ sung NAD+ thông qua việc uống NR cũng bị hạn chế.

Là tiền chất để bổ sung NAD+, NMN không chỉ vượt qua sự hạn chế của các enzyme giới hạn tốc độ mà còn được hấp thụ rất nhanh trong cơ thể và có thể chuyển hóa trực tiếp thành NAD+. Do đó, nó có thể được sử dụng như một phương pháp trực tiếp, nhanh chóng và hiệu quả để bổ sung NAD+.

Đánh giá chuyên gia:

Xu Chenqi (Trung tâm Xuất sắc và Đổi mới Khoa học Tế bào Phân tử, Viện Hàn lâm Khoa học Trung Quốc, Chuyên gia Nghiên cứu Miễn dịch học)

Điều trị ung thư là một vấn đề trên thế giới. Sự phát triển của liệu pháp miễn dịch đã bù đắp những hạn chế của điều trị ung thư truyền thống và mở rộng phương pháp điều trị của các bác sĩ. Liệu pháp miễn dịch ung thư có thể được chia thành liệu pháp chặn điểm kiểm soát miễn dịch, liệu pháp tế bào T kỹ thuật, vắc-xin khối u, v.v. Những phương pháp điều trị này đã đóng vai trò nhất định trong điều trị lâm sàng ung thư. Đồng thời, điều này cũng khiến nghiên cứu miễn dịch trị liệu hiện nay tập trung vào cách tăng cường hiệu quả của liệu pháp miễn dịch và mở rộng đối tượng hưởng lợi từ liệu pháp miễn dịch.